內毒素在細胞內的解毒和清除涉及內化過程,機體的信號轉導也可能涉及內化活動,目前對內化和激活及其關系的看法尚存在爭議,但多數(shù)學者傾向于內化與激活是分離的。
LPS的生物學活性大部分是由脂質A產生。脂質A以糖胺雙糖(glucosamine disaccharide)為骨架,共價連接著磷酸基團、脂肪酸、多糖鏈。典型的LPS分子為4個3-羥基十四烷酸(3-hydroxytetradecanoate,3-OH-14:O)直接連接在糖胺雙糖上,如沙門菌(Salmonella)和大腸桿菌(E.coli)。3-OH-14:O上的—OH殘基與非羥化的脂肪酸發(fā)生酯化反應,其中脂肪酸主要為十二烷酸和十四烷酸。因此,脂肪酸與糖胺共價連接就產生?;峄Y構(acyloxyacyl structure)。
連接到糖胺上的3-OH-14:O是LPS具有生物學活性所必需的,無3-OH-14:O結構的脂質A,其生物學活性會大大降低。脂質A活性與其空間構象關系密切,具有錐體(conical/concave shape)立體結構的LPS分子,即在其X線衍射圖中疏水區(qū)的橫切面大于親水區(qū)的橫切面,其毒性強;而具有圓柱形(cylindrical shape)或板層狀(lamellar shape)立體構象的LPS 分子,即在X線衍射圖中疏水區(qū)的橫切面小于或等于親水區(qū),則可表現(xiàn)出部分拮抗劑的效應。原因可能為脂質A在插入單核細胞的胞膜時,其圓柱立體型結構阻止與信號蛋白質進行相互作用,但這種觀點未達成共識。
也有學者認為應該拋棄脂質A插入單核細胞膜上的觀點,因為LPS只需直接與TLR4發(fā)生密切物理接觸,誘使TLR4的胞質結構域發(fā)生構象改變,為其下游分子提供錨定位點,引出酶學級聯(lián)反應,活化多個轉錄因子,如AP-1、NF-κB、Jun以及STAT等,促使多種炎癥因子如TNF-α、IL-1、IL-6、NO、環(huán)氧化酶等表達,而與LPS內化不存在必然的聯(lián)系;同時,TLR4也能夠自身激活,這可能與自身免疫性疾病的發(fā)生有關。在樹突狀細胞中也有?;然饷福?/span>acyloxyacyl hydrolase,AOAH),同樣可以發(fā)揮解毒效應。