既然內(nèi)毒素可以引起組織因子途徑啟動，那么內(nèi)毒素究竟誘導(dǎo)哪些細胞表達TF引起血管內(nèi)凝血呢？

根據(jù)TF合成情況，體內(nèi)細胞可分為三類：

①固有性表達TF細胞，如腦部星狀膠質(zhì)細胞，胎盤滋養(yǎng)層細胞等TF固有性表達極為豐富；其他大部分組織細胞如血管平滑肌細胞﹑成纖維細胞等也有TF的固有性表達，尤以血管外膜、器官包膜、皮膚表皮及黏膜等處相當豐富，它們猶如袖套狀圍繞血管與被套狀包繞器官，在體內(nèi)構(gòu)成一個分布廣泛的止血屏障。

②不表達TF的細胞，如淋巴細胞、血小板、紅細胞等。

③誘生性表達TF的細胞，如血管內(nèi)皮細胞、單核細胞、巨噬細胞等。一般認為固有性TF表達是以嵌膜蛋白形成存在，它主要與生理性止血有關(guān)；誘生性表達可以嵌膜蛋白或小囊泡形式存在，它主要與病理條件下血栓形成有關(guān)。

現(xiàn)在普遍認為內(nèi)毒素引起血管內(nèi)凝血，這是由于它能誘導(dǎo)單核細胞與血管內(nèi)皮細胞大量表達TF所致。

以往所謂組織凝血活酶，實質(zhì)上包括TF與磷脂兩部分，曾誤認為TF為脂蛋白?，F(xiàn)已明確TF是一個跨膜糖蛋白，又稱CD142。成熟的TF為一單鏈跨膜蛋白，由263個氨基酸組成。按氨基酸組成計算分子量為2.96萬，按SDS-PAGE推算為4.2萬～4.7萬，可能與膜外部分糖基化有關(guān)。膜外區(qū)由氨基酸殘基（AA）1~219組成，構(gòu)成二個β折疊片呈V形排列?？缒^(qū)由AA220～242組成。胞漿區(qū)由AA243～263組成。胞漿區(qū)通過硫酯鍵與鹽鍵，使TF錨定在胞膜上，胞漿尾在信號傳遞中起著重要作用。

TF在功能上既是FⅦ與FⅦa的受體，又是FⅦa激活FⅩ和FⅨ的必需輔因子。FⅦ只有與TF結(jié)合才有可能被激活成為FⅦa ；FⅦa也只要與TF結(jié)合才能有效地激活FⅩ和FⅨ。這是由于在磷脂和Ca2+存在的條件下，TF與FⅦ喱或FⅦa以1∶1方式結(jié)合，一旦結(jié)合立即引起FⅦ和FⅦa發(fā)生構(gòu)象變化，這種構(gòu)象改變有利于FⅦ的活化及FⅦa充分發(fā)揮催化活性的緣故。

新近實驗表明TF是一個真正的受體，F(xiàn)Ⅶa 作為配體，F(xiàn)Ⅶa 與TF結(jié)合立即引起胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。從已有資料看來，它主要是通過絲裂原活化蛋白激酶途徑，上調(diào)多個基因表達（如Poly（A）聚合酶、尿激酶受體、TF等）。TF基因剔除可以導(dǎo)致小鼠在胚胎期死亡。這主要與卵黃囊血管生成和凝血障礙有關(guān)。

人的TF基因位于染色體1P21-22，全長12.4kb，含6個外顯子，5個內(nèi)含子。轉(zhuǎn)錄起始點距TATA盒26 bp。在TATA盒上游含有多個轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點，包括SP-1、EGR-1、AP-1，AP-2和NF-B。其中在單核細胞和血管內(nèi)皮中涉及內(nèi)毒素及細胞因子反應(yīng)的轉(zhuǎn)錄因子最重要的是NF-κB。那么內(nèi)毒素究竟是如何啟動TF表達的？

目前多數(shù)學(xué)者認為內(nèi)毒素首先與血漿中脂多糖結(jié)合蛋白結(jié)合，然后以復(fù)合物形式與CD14結(jié)合。CD14一般稱為內(nèi)毒素受體。實際上，單核/巨噬細胞表面的確含有較多的CD14，內(nèi)毒素-脂多糖結(jié)合蛋白復(fù)合物（LPS-LBP）可以直接與CD14結(jié)合。但血管內(nèi)皮細胞表面并無CD14，而是內(nèi)毒素-脂多糖結(jié)合蛋白復(fù)合物與血漿中可溶性CD14結(jié)合，其后這個大復(fù)合物再與血管內(nèi)皮細胞結(jié)合。

由于CD14并不是一個跨膜蛋白，它僅以糖磷脂酰肌醇形式錨定在細胞膜表面，本身不可能將內(nèi)毒素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)進人細胞內(nèi)，肯定還需通過其他跨膜蛋白。

新近發(fā)現(xiàn)單核/巨噬細胞和血管內(nèi)皮細胞存在鐘樣受體（toll-like recepor，TLR），它們是跨膜蛋白。其中TLR2主要識別并結(jié)合革蘭陽性細菌壁上的肽聚糖和脂蛋白，TLR4主要識別并結(jié)合內(nèi)毒素-CD14復(fù)合物。從信號轉(zhuǎn)導(dǎo)角度考慮，可以認為TLR4才是內(nèi)毒素的真正受體。

內(nèi)毒素-CD14復(fù)合物與TLR4結(jié)合后，相繼通過髓樣細胞分化因子88（My88 ）→白介素-1受體相關(guān)激酶（IRAK）→腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子（TRAF）6-NF-κB誘導(dǎo)激酶（NIK）→抑制性NF-κB激酶（IKK）→NF-κB/Ⅰ-κB中的Ⅰ-κB磷酸化→NF-κB與Ⅰ-κB分離。于是NF-κB穿過核孔進人核內(nèi)，NF-κB（實際上是cRel和P65源二聚體）與TF基因DNA的結(jié)合部位結(jié)合，從而啟動TF基因的轉(zhuǎn)錄（圖5-2）。其后TF mRNA相繼通過翻譯與隨后蛋白修飾，最后TF蛋白以跨膜形式存在或以小囊泡形式釋放。

應(yīng)當強調(diào)指出：NF-κB是指由Rel蛋白家族成員以同源或異源二聚體組成的一組核轉(zhuǎn)錄因子。內(nèi)毒素也引起其他基因轉(zhuǎn)錄，從而促進許多蛋白表達，諸如急性期蛋白（如C-反應(yīng)蛋白、血管緊張素原、α1-酸性糖蛋白、補體C3等）、細胞因子（如TNFα、IL-1β、IL1、IL-8等）黏附分子（如VCAM-1、ELAM1、ICAM等）以及單核細胞趨化蛋白（MCP）-1和纖溶醇原活化素抑制物（PAI）-1等等。

新近發(fā)現(xiàn)內(nèi)毒素還可通過NF-κB途徑促進血管內(nèi)皮細胞TLR4和TLR2的表達。此外，內(nèi)毒素誘導(dǎo)表達的細胞因子（TNFα、IL-6、IL-1等）又可通過NF-κB途徑促進血管內(nèi)皮細胞TF表達。因此，在內(nèi)毒素引起TF表達過程中，可能通過多重正反饋方式而得到放大效應(yīng)。

還應(yīng)當看到：注入內(nèi)毒素或大腸桿菌使微血管體系中單核細胞增加，在其TF表達明顯增加的同時，血管內(nèi)皮細胞表面TFPI和凝血酶調(diào)制素減少。這種促凝和抗凝活性之間的失衡，則可能促進DIC的發(fā)生。