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Lipid A的生物合成和遺傳學概述

發(fā)布時間: 2024-01-12  點擊次數(shù): 370次

Lipid A的生物合成發(fā)生在細胞膜的胞漿面。既往認為Lipid A的合成起點為UDP-N-葡萄糖胺(UDP-GlcN),目前已證實真正的合成起點為UDP-N-乙酰葡萄糖胺(UDP-GlcNAc)。Lipid A的合成是在lpx基因簇編碼的一系列酶的催化下,經(jīng)過UDP-N-乙酰葡萄糖胺、UDP-單脂酰乙酰葡萄糖胺、UDP-2,3二脂酰葡萄糖胺、Lipid Ⅹ、LipidⅣA等一系列中間體的合成步驟,最終生成Lipid A。其中β-羥基14烷酸-酰基載體蛋白[(β-OH)C14-ACP]在Lipid A的生物合成中提供Lipid A結(jié)構(gòu)中的β-羥基14烷酸﹐?;d體蛋白(acyl carrier protein,ACP)由acpP基因編碼。

一、UDP-單脂酰乙酰葡萄糖胺

在UDP-N-乙酰葡萄糖胺酰基轉(zhuǎn)移酶(UDP-GlcNAc O-acyltransferase)(lpxA基因編碼)的作用下,UDP-GlcNAc在3-羥基位被(β-OH)C14-ACP提供的β-羥基14烷酸?;蒛DP-單脂酰乙酰葡萄糖胺(UDP-3-monouoyl-GlcNAc)(圖3-1)。



二、UDP-2,3二脂酰葡萄糖胺和Lipid Ⅹ

UDP-3-monouoyl-GlcNAc在N-脫乙酰酶(UDP-3-O-N-acetylgluco samine deacety-lase)(lpxC基因編碼)作用下脫去C-2氨基上的乙?;鶊F,然后在?;D(zhuǎn)移酶(acyl-transferase)(lpxD基因編碼)的催化下向C-2氨基轉(zhuǎn)入ACP結(jié)合的β-羥基14烷酸,生成UDP-2,3-二脂酰葡萄糖胺(UDP-2,3-Di-acyl-GlcN)(圖3-1)。最后在焦磷酸酶的作用下,磷酸置換出UDP,生成1-磷酸-2,3-二脂酰葡萄糖胺即 Lipid X(圖3-2)。





三、Lipid Ⅳ A

在Lipid A 雙糖合成酶(disaccharidesynthase)(lpxB基因編碼)的催化下,UDP-2,3-二脂酰葡萄糖胺和 Lipid X在1-6位置通過焦磷酸鍵連接縮合生成Lipid A前體分子二糖1-磷酸(二糖1-P)。此時每個糖基上有2個β-羥基14烷酸,還原性葡萄糖胺的C-1位上有一磷酸基。然后在C-4-膜結(jié)合激酶(membrane bound 4 kinase)的作用下(在大腸桿菌中由lpxK基因編碼),非還原性葡萄糖胺的C-4上再連接一個磷酸基團,生成1,4-二磷酸四脂酰葡萄糖胺雙糖即LipidⅣA(圖3-2)。

四、Lipid A

Lipid ⅣA在轉(zhuǎn)變?yōu)長ipid A 的合成反應中,在KDO轉(zhuǎn)移酶(KDO transferase)(kdtA/ waaA基因編碼)的作用下,非還原性葡萄糖胺的C-6′與CMP-KDO中的KDO偶聯(lián)。然后在同樣的轉(zhuǎn)移酶作用下使第2個CMP-KDO與第一個KDO的C-4-OH結(jié)合。Lipid A中的脂肪酸(十二烷酰和十四烷酰鏈)是在KDO結(jié)合到Lipid ⅣA后,再通過一種獨-特的?;D(zhuǎn)移酶(acyltransferases)(htrB和msbB基因編碼),在Lipid ⅣA的C-2′和C-3′位脂肪酸主鏈上再引入2個飽和脂肪酸(C12,C14),從而在胞漿面形成較為完整的疏水性的錨狀結(jié)構(gòu)即KDO-Lipid A(圖3-3)。





在第4步的合成中,不同細菌所連接脂肪酸鏈的程度可以不同,這是造成不同細菌的LPS毒力差異的原因之一,這與某些基因的調(diào)控有關,如沙門菌的PhoP/PhoQ因子,它可調(diào)控Lipid A中2-羥基十四烷酸鹽和棕櫚酸鹽的修飾,從而增強了細菌對宿主非特異性免疫識別的逃逸能力。

沙門菌逃避宿主殺滅的機制﹐主要受控于PhoP/PhoQ雙成分調(diào)節(jié)因子。PhoP/PhoQ通過磷酸化或結(jié)合特定的啟動子,誘導或抑制基因的表達,這些基因稱為phoP激活基因(pag)和phoP抑制基因(prg)。通過這些基因的調(diào)控表達,可使沙門菌適應外周的環(huán)境,抵抗宿主細胞的殺滅作用。pag基因和prg基因的平衡表達是維持沙門菌生存所必需的。目前發(fā)現(xiàn)pagC、pagD、pagJ 、pagK、pagM和pagP與沙門菌的毒力有密切關系。

參與Lipid A合成的酶都位于細胞質(zhì)或細胞膜的胞漿面,因為在體外研究中發(fā)現(xiàn),從Lipid ⅣA轉(zhuǎn)變成Lipid A的過程中都需要去垢劑的激活。但近年在鼠傷寒沙門菌中發(fā)現(xiàn),由pagL基因(PhoP/PhoQ-activatedgene L)編碼的一種獨-特的脫酰酶以及在大腸桿菌中由pWLP21質(zhì)??刂坪铣傻牡鞍踪|(zhì),可以 PhoP/PhoQ依賴的方式導致Lipid A的R-3-羥基十四烷酸發(fā)生改變,從而造成Lipid A對陽離子抗菌肽的耐受性加強,但它不影響細菌細胞的生長。通過分離外膜和SDS/PAGE分析,該脫酰酶主要位于細胞外膜,由185個氨基酸序列組成,其氨基端是20個氨基酸組成的信號肽。在這個過程中,有可能lpxO基因也參與其中,它可能編碼產(chǎn)生一種Fe2+/α酮戊二酸鹽依賴的雙加氧酶,催化Lipid A或其前體的羥基化,該酶是一種含有302個氨基酸的蛋白質(zhì),位于細胞膜上,其兩端具有與膜結(jié)合的錨狀結(jié)構(gòu);另一個位于外膜的酶由pagP基因所編碼,其作用和pagL相似,參與2-羥基十四烷酸鹽的修飾。

盡管Lipid A的結(jié)構(gòu)相當保守,但在許多生物體中,已證實Lipid A仍存在進一步的共價修飾,這種修飾可能與細菌的致病性或有利于其在宿主體內(nèi)的生存有關。一種位于細胞膜胞質(zhì)面的4-氨基-4-脫氧阿拉伯糖(4-amino-4-deoxy-1-arabinose,1-Ara4N)轉(zhuǎn)移酶(ArnT)可以在Lipid A合成的過程中,將1或2個1-Ara4N轉(zhuǎn)移至Lipid A或其前體分子Lipid Ⅳ A的磷酸基團上,從而導致大腸桿菌K-12和鼠傷寒沙門菌對多粘菌素的耐受。在鼠傷寒沙門菌中,該酶由染色體上的orf5,pmrK和yfbl基因編碼,含有548個氨基酸殘基并可能存在12個跨膜區(qū)域,在綠膿假單胞菌和耶爾森菌也被發(fā)現(xiàn)有類似的氨基酸序列。


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