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內(nèi)毒素介導(dǎo)因子之白細(xì)胞介素-6的結(jié)構(gòu)及調(diào)節(jié)

發(fā)布時間: 2023-04-14  點擊次數(shù): 691次

在內(nèi)毒素介導(dǎo)產(chǎn)生的諸多激素和介質(zhì)中,最重要的是來自免疫系統(tǒng)和血管內(nèi)皮細(xì)胞系統(tǒng)的細(xì)胞因子,主要包括腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-8等。這篇文章介紹白細(xì)胞介素-6interlenkin 61L-6的結(jié)構(gòu)。

在不同條件刺激下許多細(xì)胞可產(chǎn)生IL-6IL-6對免疫應(yīng)答、急性期反應(yīng),肝細(xì)胞再生、造血和神經(jīng)系統(tǒng)有多方面的作用。IL-6曾稱為肝細(xì)胞刺激因子,B細(xì)胞刺激因子-2、β2干擾素,B細(xì)胞分化因子、雜交瘤/漿細(xì)胞瘤生長因子、細(xì)胞毒性T細(xì)胞分化因子、巨噬細(xì)胞-粒細(xì)胞誘導(dǎo)蛋白-2和相對分子質(zhì)量為26000的蛋白等,從這些不同的命名中可以看出IL-6的生物學(xué)功能的多樣性。

一、IL-6基因

IL-6基因位于7p15~21,小鼠位于5號染色體上,長度分別為約5kb7kb,有5個外顯子和4個內(nèi)含子,兩者編碼區(qū)的 DNA同源性為60%。人和小鼠基因的外顯子1編碼5'非翻譯區(qū)和N端前7個氨基酸殘基(其中后一個氨基酸殘基由外顯子1和外顯子2共同編碼),外顯子234分別編碼63、3849個氨基酸,在小鼠則編碼61、3850個氨基酸殘基,外顯子5編碼最后55個氨基酸殘基和3'非翻譯區(qū)。人IL-6 mRNA的長度為1.21.3kb。

二、IL-6基因表達(dá)的調(diào)控

在人IL-6基因的5'啟動子區(qū)上游(--300bp內(nèi))有多個調(diào)控轉(zhuǎn)錄的元件:TATA盒;特異性的NF-IL-6nuclear factor for IL-6a、β),也稱為CCAAT元件結(jié)合蛋白(CCAAT element binding protein,C/EBPβ和γ);活化蛋白-1activating-protein-1AP-1);cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cAMP response element binding proteinCREB);糖皮質(zhì)激素受體(glucocorticoid receptor,GR);c-fos血清反應(yīng)元件同源區(qū)(c-fos serum responsive element homology,c-fos SRE-H);NF-κBnuclear factor κB);c-fos視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤控制元件同源區(qū)(c-fos retinoblastoma control element homology,c-fos RCE-H)等。

當(dāng)細(xì)胞用IL-1刺激后,NF-IL-6α、β以及NF-κB結(jié)合到IL-6的調(diào)控區(qū)的位點上,促進(jìn)IL-6轉(zhuǎn)錄,NF-IL-6α和 NF-IL-6β形成異源性二聚體可更有效地促進(jìn)表達(dá),NF-IL-6和 NF-κB可以形成異源性二聚體,說明IL-6的啟動子可以相互作用進(jìn)行控制。這兩個位點在IL-6的表達(dá)中起關(guān)鍵性作用。

cAMP生成誘導(dǎo)劑包括PGE2,它能增強(qiáng)IL-6的轉(zhuǎn)錄。cAMP升高能增強(qiáng)多個調(diào)控位點的效率,如NF-IL-6和 NF-κB等。糖皮質(zhì)激素在轉(zhuǎn)錄水平上能抑制IL-6的轉(zhuǎn)錄,并通過結(jié)合AP-1NF-κBp65亞單位,抑制這些轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合。在NF-BNF-IL-6元件之間,存在G/C富集序列為CCACC3個重復(fù)體,為刺激蛋白1stimulatingprotein 1,Sp1)結(jié)合區(qū),為NF-BNF-IL-6提供橋接作用,并調(diào)節(jié)IL-6的轉(zhuǎn)錄。

其他轉(zhuǎn)錄因子也參與IL-6的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié),如腫瘤抑制基因p53能抑制IL-6的轉(zhuǎn)錄;而突變型p53無抑制效應(yīng)。野生型視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤易感基因Rb能夠抑制HeLa細(xì)胞中IL-6啟動子驅(qū)動的指示劑的表達(dá)。而且編碼腺病毒E1A蛋白E1A289RE1A243R的表達(dá)載體能夠造成IL-6啟動子驅(qū)動活性的抑制。用IL-1TNF對轉(zhuǎn)染有E1A的細(xì)胞株進(jìn)行刺激不能發(fā)生IL-6的表達(dá),其機(jī)制可能是干擾核因子結(jié)合到調(diào)控區(qū)上所致。

LL-6也能夠抑制髓性白血病細(xì)胞株的p53誘導(dǎo)的凋亡,以及抑制造血細(xì)胞Rb的磷酸化。另外,在IL-6刺激的HepG2細(xì)胞中,NF-IL-6能夠取代腺病毒E1A的功能,并可以結(jié)合和刺激轉(zhuǎn)染有E1A的啟動子。因此,IL-6以及其作用機(jī)制是﹐IL-6能夠同腺病毒表達(dá)蛋白質(zhì)相互作用。

IL-1可誘導(dǎo)IL-6的表達(dá),并使IL-6mRNA更為穩(wěn)定。TNF刺激的細(xì)胞IL-6mRNA的半衰期小于1h,而IL-1刺激的細(xì)胞IL-6的半衰期大于6h,其機(jī)制還不清楚。IL-63'非編碼區(qū)AUUUA序列起到一定的作用,可能該序列能夠結(jié)合特定的蛋白質(zhì),而后者能夠作為mRNA降解的調(diào)節(jié)物﹐或存在其他機(jī)制??傊?,許多刺激可以促使IL-6表達(dá),可在轉(zhuǎn)錄水平或促使mRNA穩(wěn)定水平上發(fā)生效應(yīng)。不同的轉(zhuǎn)錄因子可以協(xié)調(diào)進(jìn)行調(diào)控IL-6基因的表達(dá)。

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